Spleißen

Genexpression

Gene bestehen aus DNA und enthalten alle Informationen, die für die Herstellung oder Zusammenstellung von Proteinen erforderlich sind, die der Körper benötigt, um zu funktionieren. DNA ist das zentrale Repositorium für die genetischen Informationen und wird nicht direkt zur Herstellung von Proteinen verwendet. Die Genexpression beginnt mit der Transkription, wenn eine Kopie der DNA, die das Gen umfasst, in eine Präkursor-Messenger-RNA (prä-mRNA) transkribiert wird. Die prä-mRNA besteht aus Exons und intervenierenden nicht-kodierenden Regionen, die als Introns bezeichnet werden. Die Introns werden entfernt – oder gespleißt – und die Exons werden in einer bestimmten Reihenfolge miteinander verbunden. Diese reife Messenger-RNA enthält alle Informationen, die zur Produktion von funktionellen Proteinen erforderlich sind. 

Alternatives Spleißen 

Ein einzelnes Gen kann mehr als eine Art von Protein kodieren. Dies kann während eines Prozesses auftreten, der als alternatives Spleißen bezeichnet wird, sodass verschiedene Exonsätze aus einem Gen zusammengespleißt werden können, wodurch alternative Codierungssequenzen entstehen. Diese Sequenzen erzeugen mehrere mRNA-Produkte, die verschiedene, verwandte Proteine codieren. Etwa 94 % aller menschlichen Gene werden im Rahmen der funktionellen Proteinproduktion einem alternativen Spleißen unterzogen.

Eine komplexe molekulare Maschine namens Spleißosom ist hauptsächlich für das Spleißen verantwortlich. Das Spleißosom besteht aus fünf kleinen nukleären RNP (snRNP), die sich ringsum die Spleißstellen ansammeln, die als Grenzen zwischen jedem Exon und Intron auf der prä-mRNA dienen.  Der erste Schritt bei der Spleißosomenanordnung wird durch die snRNPs U1 und U2 vermittelt. Die U1-pre-mRNA-Interaktion ist die umfangreichste und selektivste Interaktion im Spleißweg. Nach dem Zusammenbau katalysiert das Spleißosom die Entfernung der Introns, gefolgt von einer entsprechenden Verbindung der Exons.

Spleißmutationen

Mutationen oder Sequenzdiversität, die Spleißstellen stören, schwächen oder alternativ aktivieren, können die Fähigkeit der Spleißosomenkomponenten beeinträchtigen, prä-mRNA genau zu erkennen. In vielen Fällen führen Spleißfehler dazu, dass der U1 snRNP aufgrund der strukturellen Diversität an der Spleißstelle nicht richtig mit der prä-mRNA interagiert. Diese Veränderungen führen zu einer Veränderung der Spleißeffizienz. 

Spleißmodifikatoren

PTC hat eine leistungsstarke Technologie entwickelt, die die Identifizierung kleiner Moleküle ermöglicht, die als Spleißmodifikatoren bekannt sind – die zur Modifizierung der U1-prä-mRNA-Interaktion entwickelt wurden. Diese verschiedenen Arten von Molekülen fungieren als molekularer „Klebstoff“, um die Interaktion an der Spleißstelle zu stärken und das Spleißen effizienter zu machen. 

PTC hat die Vorstellung vorangetrieben, dass das Spleißen unter Verwendung kleiner Moleküle moduliert werden kann. In den letzten 20 Jahren haben wir unsere RNA-Spleißtechnologie perfektioniert. Mit dieser Technologie haben wir erfolgreich ein orales kleines Molekül zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie identifiziert. Es war das erste jemals zugelassene kleine Molekül, das das Spleißen beeinflusste, was zur Produktion eines stabilen, funktionalen SMN-Proteins führte. 

Darüber hinaus haben wir mehrere Programme in der Forschung und Entwicklung mit unserer Spleißplattform. Unser nächster am weitesten fortgeschrittener Wirkstoff  wird zur Behandlung von Chorea Huntington entwickelt. Diese seltene Erkrankung wird durch ein defektes Gen verursacht, das ein mutiertes Protein namens HTT produziert.

Die alternative RNA-Spleißtechnologie hat ein breites Potenzial, neue Behandlungen für viele Krankheiten zu identifizieren. Wir glauben, dass wir andere kleine Moleküle identifizieren können, die das alternative Spleißen von Genen modifizieren, die Einbeziehung spezifischer Exons fördern oder das Überspringen unerwünschter Exons aus der reifen mRNA erzwingen.  Wir bauen weiterhin auf unserer alternativen RNA-Spleißplattform auf, um innovative Therapien zu entwickeln, die die zugrunde liegenden Ursachen lebensbegrenzender Krankheiten behandeln.